Разработка прототипа сервиса для диагностики диабетической ретинопатии по снимкам глазного дна с использованием методов искусственного интеллекта

Список сокращений:

ДР – диабетическая ретинопатия

ИИ – искусственный интеллект

СПВР – система принятия врачебных решений

СД – сахарный диабет

ПДР – пролиферативная диабетическая ретинопатия

ДМО – диабетический макулярный отек

Диабетическая ретинопатия (ДР) – позднее нейромикрососудистое осложнение сахарного диабета (СД), развивающееся последовательно от изменений, связанных с повышенной проницаемостью и окклюзией ретинальных сосудов, до появления новообразованных сосудов и фиброглиальной ткани [1]. ДР является основной причиной слепоты у трудоспособного населения развитых стран и входит в число ведущих причин снижения зрения в возрастной группе старше 65 лет [2]. Основными причинами снижения зрения у больных СД являются пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) и диабетический макулярный отек (ДМО) [3].

По данным метаанализа эпидемиологических исследований в мире в 2015 году 145 млн человек имели ДР, в том числе 45 млн человек – на стадии, угрожающей потерей зрения [4]. В Российской Федерации в 2016 г. распространенность ДР составила: при СД 1-го типа – 38,3 % (3805,6 на 10 тыс. взрослых), при СД 2-го типа – 15,0 % (1497,0 на 10 тыс. взрослых) [5]. Длительное бессимптомное течение ДР, неуклонное прогрессирование заболевания вплоть до потери зрения обусловливают особое значение регулярного офтальмологического мониторинга пациентов с СД с целью своевременного выявления изменений со стороны глаз, оценки стадии заболевания и выбора адекватной тактики ведения пациента. Принципы и частота мониторинга пациентов с СД и ДР четко регламентированы в клинических рекомендациях (протоколах лечения) «Сахарный диабет: диабетическая ретинопатия, диабетический макулярный отек (КР115)» [1].

Несмотря на комплексный подход к проблеме СД и ДР в нашей стране, в системе организации медицинской помощи пациентам сохраняется ряд проблем, что подчас приводит к поздней диагностике изменений со стороны глаз на стадии осложнений пролиферативной ДР и в итоге к инвалидизации пациентов по зрению [6].

В основе патогенеза ДР лежит нарушение капиллярной перфузии, развитие внутриглазных новообразованных сосудов и ретинального отека. Стенка новообразованных сосудов неполноценна, что приводит к выходу за их пределы как компонентов плазмы, так и цельной крови. Это стимулирует разрастание соединительной ткани в зонах неоваскуляризации. Часто происходит разрыв новообразованных сосудов с развитием преретинальных (перед поверхностью сетчатки) или витреальных (в полость стекловидного тела) кровоизлияний. Рецидивирующие кровоизлияния, рубцевание задних отделов стекловидного тела ведут к образованию патологических витреоретинальных сращений, которые могут вызвать тракционную отслойку сетчатки.

Современные представления о патогенезе ДР позволяют выделить пять основных процессов в ее развитии: формирование микроаневризм, патологическая сосудистая проницаемость, сосудистая окклюзия, неоваскуляризация и фиброзная пролиферация, сокращение фиброваскулярной ткани и стекловидного тела [1]. Клинически в течении заболевания выделяют три стадии: непролиферативная ДР, препролиферативная ДР, пролиферативная ДР [7][8]. Клинические изменения, характерные для каждой стадии ДР, представлены в таблице 1.

Своевременное выявление диабетических изменений на глазном дне, перехода между стадиями патологического процесса позволяет выбрать адекватную тактику ведения больного, провести панретинальную лазеркоагуляцию и/или интравитреальные инъекции лекарственных препаратов, сохранить зрение пациента. Однако выявление начальных изменений ретинальных микрососудов, а подчас и начальной ретинальной неоваскуляризации возможно лишь в процессе осмотра пациента офтальмологом в условиях медикаментозного мидриаза. В спорных клинических случаях требуется выполнение ангиографии с флюресцеином, в настоящее время недоступным в нашей стране. Обычный анализ цветных снимков глазного дна далеко не всегда позволяет выявить изменения ретинальных капилляров или нежную сеть новообразованных сосудов.

В связи с этим актуальной представляется задача повышения эффективности и доступности диагностики диабетических изменений глазного дна. В условиях сниженной доступности первичной офтальмологической помощи на части территорий Российской Федерации, особенно для населения отдаленных районов, особую роль могут играть методы автоматической диагностики патологий с использованием технологий искусственного интеллекта (ИИ). Нейронные сети, обученные на наборах изображений глазного дна с патологией и в норме, способны запоминать миллионы признаков заболевания или его отсутствия по фундус-снимкам и предсказывать наличие и стадию патологии по снимкам пациентов за доли секунды. С математической точки зрения они представляют собой сложные функции, в которых результат (наличие/отсутствие заболевания, соответствие определенной стадии заболевания) зависит от интенсивности пикселей фундус-снимка.

Настоящее исследование направлено на разработку прототипа web-сервиса для диагностики ДР на основе модернизированной остаточной нейронной сети ResNet50 [9] в рамках разрабатываемой в НМИЦ ГБ им. Гельмгольца автоматизированной системы принятия врачебных решений (СПВР).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В исследовании использован датасет Messidor (1200 глаз), находящийся в открытом доступе в сети Интернет [10] и включающий в себя фотографии здорового глазного дна (546 глаз) и глазного дна с патологией (654 глаза). На первом этапе исследования мы ограничились двумя классами изображений без выделения стадий заболевания: 0 – нет ДР и 1 – есть признаки ДР. Примеры фундус-снимков с патологий и без патологии представлены на рисунке 1.

Набор данных был разделен нами на две выборки: для обучения нейронной сети (400 снимков здорового глазного дна и 480 снимков глазного дна с патологией) и для тестирования качества модели (146 снимков здорового глазного дна и 174 снимка глазного дна с патологией). Перед началом исследования все фундус-снимки были преобразованы в трехмерные массивы интенсивности пикселей изображения [ 300 300, 3 ], нормализованы делением на максимальную интенсивность 255 и разделены на блоки. На рисунке 2 представлены подготовленные для обучения модели примеры блоков изображений.

Применение метода аугментации позволило увеличить выборку данных в несколько раз. Далее подготовленные числовые массивы подавались на вход нейронной сети. Текущее исследование было основано на обучении модели нейронной сети ResNet50 [9] для распознавания фундус-снимков. Нейронная сеть ResNet50 является функцией API глубокого обучения Keras [11] и написана для экспериментов по распознаванию изображений. Фрагмент нейронной сети представлен на рисунке 3.

Сеть состоит из 50 уровней, на каждом из которых с входными массивами данных проводятся математические преобразования для выявления существенных признаков: на третьем слое сети выявляются 9472 признака, на четвертом – 256, на одиннадцатом – 36 928 и т.д. Так, суммарно по набору данных Messidor было выявлено 233 960 578 признаков, которые использовались в дальнейшем для обучения модели нейронной сети. В ходе первой итерации обучения принадлежность к классу задается случайным образом, а далее проверяется его соответствие истинному значению, корректируются весовые коэффициенты в случае несовпадения, и процесс повторяется.

Таким образом, обучение нейронной сети представляет собой автоматический итерационный процесс поиска весовых коэффициентов на каждом уровне преобразования входного массива данных, в результате которого удается спрогнозировать принадлежность изображения к тому или иному классу (классам, характеризующим наличие признаков заболевания или их отсутствие).

Обучение нейронной сети проводилось в течение 6 часов и включало 50 итераций (эпох). В ходе обучения отслеживалась чувствительность модели, которая и являлась оптимизируемой метрикой оценки качества обучения нейронной сети. Чувствительность в отличие от доли верных предсказаний демонстрирует способность модели диагностировать патологию при наличии ее признаков на снимке. Графики изменения чувствительности модели нейронной сети в зависимости от количества итераций обучения для обучающего и тестового набора данных представлены на рисунке 4.

Как видно на этом рисунке, даже небольшого количества итераций было достаточно для того, чтобы убедиться, что нейронная сеть хорошо обучается и имеется высокий потенциал для достижения высокой чувствительности модели нейронной сети при предсказании на обучающей выборке. Чувствительность модели, которой удалось достичь в ходе первого этапа экспериментов, составляет 85 % – на обучающей выборке и 65 % – на тестовой выборке. Сравнительно невысокая чувствительность модели на тестовой выборке связана с сомнительной достоверностью исследовательского набора данных, плохим качеством отдельных изображений и требует на втором этапе исследования более тонкой настройки параметров нейронной сети и подготовки достоверных фундус-снимков для дальнейших экспериментов. Кроме того, необходимо в дальнейшем проводить обучение по более оптимальной метрике, учитывающей не только чувствительность модели, но и ее специфичность как способность не определять патологию при ее отсутствии.

Web-сервис с подключенной обученной моделью нейронной сети для диагностики ДР был разработан на языке программирования Python с использованием фреймворка Django. Данный сервис удобен в развертывании как на локальных серверах в учреждениях без выхода в Интернет, так и может быть развернут на удаленном сервере и использоваться на любых мобильных и стационарных устройствах, подключенных к сети Интернет. После первого запуска сервиса на экране устройства отображается первоначальная страница (рис. 5), которая путем скроллинга по вертикали сменяется страницей интерфейса выбора фундус-снимков для диагностики (рис. 6).

После нажатия на кнопку «Выбрать снимок» отображается список папок (медиатека), находящихся на локальном устройстве. После выбора снимка нажатием кнопки «Анализировать» (рис. 6) запускается нейронная сеть для распознавания признаков заболевания.

После завершения работы нейронной сети на экране отображается информация с результатами анализа (рис. 7).

РЕЗУЛЬТАТЫ

В ходе проведенного исследования была сформирована подборка снимков глазного дна, обучена нейронная сеть ResNet50 для распознавания признаков ДР по фундус-снимкам и разработан прототип web-сервиса на фреймворке Django для демонстрации результатов работы обученной нейронной сети. Полученная чувствительность модели нейронной сети при распознавании любой стадии ДР на небольшом временном отрезке обучения составляет 85 % на обучающей выборке и 65 % на тестовой выборке. Вероятность ложных срабатываний сервиса соответственно равна 15 % на обучающей выборке и 35 % на тестовой выборке. Данные показатели не являются пределом для ИИ. В связи с невысоким качеством элементов датасета данное исследование ограничилось оценкой чувствительности модели. В дальнейшем планируется проводить обучение нейронной сети на фундус-снимках реальных пациентов НМИЦ ГБ им. Гельмгольца по оптимальной метрике, учитывающей не только чувствительность модели, но и ее специфичность, а также оценивать качество нейронной сети с помощью площади под кривой (AUC ROC).

Таким образом, первый этап исследований, описанный в настоящей работе, продемонстрировал возможность разработки за короткий срок алгоритма и работающего прототипа программного комплекса под ключ для диагностики любой стадии ДР. Данный сервис может быть установлен как на удаленном web-сервере и использоваться на любом устройстве (мобильном гаджете или персональном компьютере) с доступом в сеть Интернет, так и в изолированной защищенной сети без доступа в Интернет. Эксперименты первого этапа исследований продемонстрировали высокий потенциал методов машинного обучения для распознавания признаков ДР и заложили фундамент для разрабатываемой в НМИЦ ГБ им. Гельмгольца автоматизированной СПВР.

ОБСУЖДЕНИЕ

Исследования в области использования машинного обучения для диагностики ДР уже проводились ранее. Например, зарубежные программы Retmarker Screening (Португалия), EyeArt (США) и iGradingM (Великобритания) декларируют высокую чувствительность при классификации изображений глазного дна [12]. Так, чувствительность у iGradingM составила 100 % для любой стадии ДР. Но вероятность ложных срабатываний на тестовой выборке также была равна 100 %, что не позволяет использовать данный программный продукт в условиях реальной клинической практики. Чувствительность у EyeArt оказалась равной 94,7 % (94,2–95,2 %) для любой стадии ДР; 93,8 % (92,9–94,6 %) для препролиферативной ДР и ПДР; 99,6 % (97,0–99,9 %) для ПДР. Ложные срабатывания у EyeArt весьма незначительные: около 4 % как для любой стадии ДР, так и совокупно для препролиферативной ДР и ПДР, около 1 % для ПДР. Чувствительность у Retmarker Screening ниже: 73 % (72,0–74,0 %) для любой стадии ДР; 85,0 % (83,6–86,2 %) для препролиферативной ДР и ПДР; 97,9 % (94,9–99,1 %) для ПДР. Ложные результаты программы Retmarker Screening составили 27 % для любой стадии ДР, 15 % для препролиферативной ДР и ПДР, около 3 % для ПДР. Но достоверность оценок качества данных программ не подтверждена независимыми медицинскими источниками, не подкреплена клиническими испытаниями в реальных условиях, что не позволяет внедрить данные сервисы в широкую медицинскую практику [12].

Настоящее исследование, в отличие от существующих, направлено на разработку прототипа доступного и эффективного web-сервиса для диагностики ДР на основе модернизированной остаточной нейронной сети ResNet50, позволяющего повысить скорость, мобильность диагностики и сократить нагрузку на бюджет в будущем в рамках разрабатываемой в НМИЦ ГБ им. Гельмгольца автоматизированной СПВР. Данный прототип сервиса хоть и уступает заявленным оценкам чувствительности программы EyeArt, но уже сейчас сопоставим по эффективности диагностики любой стадии ДР с Retmarker Screening и превосходит по ложным срабатываниям программный продукт iGradingM. Достоверность оценок чувствительности настоящего сервиса не вызывает сомнений, так как проверена в ручном режиме опытными офтальмологами НМИЦ ГБ им. Гельмгольца.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Сниженная доступность первичной офтальмологической помощи для жителей отдаленных территорий страны, акцент на профилактическую направленность отечественного здравоохранения обусловливают актуальность разработки системы диагностики изменений глазного дна с использованием методов ИИ. Особенно важным использование ИИ представляется для ДР, характеризующейся длительным бессимптомным течением, сложностью выявления начальных изменений капиллярного русла в ходе рутинного осмотра пациента на уровне первичного амбулаторно-поликлинического звена.

Проведенное исследование продемонстрировало высокий потенциал методов машинного обучения, способных с высокой чувствительностью отслеживать миллионы признаков заболевания за считаные секунды. Прототип web-сервиса для диагностики ДР на основе нейронной сети ResNet50 в дальнейшем станет основой автоматизированной СПВР, информативным инструментом скрининга больных СД на предмет выявления ДР, в том числе в рамках доврачебного осмотра, а также дальнейшего мониторинга течения заболевания. Фоторегистрация глазного дна пациента с СД в рамках скрининга либо с установленным диагнозом ДР в рамках регулярного мониторинга может быть проведена техническим или средним медицинским персоналом. Дальнейшая обработка изображений с помощью ИИ позволит выявить наличие признаков, свидетельствующих о появлении/прогрессировании изменений на глазном дне, и вовремя направить пациента в специализированную медицинскую организацию офтальмологического профиля. Данная технология в перспективе может снизить нагрузку на бюджет за счет частичной замены высококвалифицированных кадров искусственным интеллектом.

В ходе дальнейших этапов исследования планируется повысить чувствительность модели нейронной сети за счет выбора оптимальных метрик обучения нейронной сети, более тонкой настройки ее параметров и повышения достоверности исследуемого набора медицинских данных.

Описанная в статье технология предназначена для обработки фотографических изображений глазного дна пациентов, полученных с помощью обычной фундус-камеры, однако перспективным представляется расширение ее возможностей в направлении анализа снимков оптической когерентной томографии центральной зоны глазного дна с целью выявления скопления интра- и/или субретинальной жидкости, отложения гиперрефлективных фокусов, соответствующих твердому экссудату. Данная функция может быть информативным инструментом диагностики и мониторинга диабетической макулопатии, выбора тактики ведения больного в отношении назначения или возобновления интравитреальных инъекций ингибитора ангиогенеза.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is no conflict of interests.

Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки (собственные ресурсы).

Financial support. The study was not sponsored (own resources).