Организационные аспекты вакцинации против новой коронавирусной инфекции

ВВЕДЕНИЕ

В мае 1796 г. английский врач Эдвард Дженнер привил сыну своего садовника коровью оспу и доказал, что мальчик стал невосприимчив к натуральной оспе. Подвиг ученого снискал признание всего человечества и стал точкой отсчета начала вакцинации. С конца XIX века кампании по вакцинации распространялись по всему миру, становясь вопросом национального престижа [1].

Вакцинация считается одним из самых важных достижений медицины в истории и, по подсчетам ВОЗ, каждый год предотвращает 2–3 миллиона смертей от инфекционных болезней [2].

Пандемия COVID-19 в очередной раз напомнила об уязвимости человечества перед инфекционными болезнями и необходимости массовой вакцинопрофилактики. Стремительное распространение вируса SARS-CoV-2 привело к взрывному росту разработки вакцин. Вакцинация против COVID-19 считается наиболее надежным способом выхода из пандемии [3].

По состоянию на конец марта 2021 г. 83 вакцины проходят стадию клинических исследований, из них 17 достигли 3-й фазы испытаний. 184 вакцины находятся на доклиническом этапе. Ведущими вакцинами, одобренными для массового применения в мире, являются «Гам-Ковид-Вак» (Sputnik V), «ЭпиВакКорона», “Comirnaty”, “mRNA-1273”, “Ad26.COV2.S”, “NVX-CoV2373”, “ChAdOx1”, “Convidicea”, “BBIBP-CorV”, “WIBP-CorV”, “CoronaVac”, “Covaxin”, «КовиВак» [4].

Россия и Китай стали первыми странами, начавшими массовую вакцинацию населения от COVID-19 [5].

ТЕХНОЛОГИИ РАЗРАБОТКИ ВАКЦИН

Поразительной особенностью ландшафта разработки вакцин против COVID-19 является диапазон технологических платформ, включающий в себя использование инактивированных штаммов вируса, вакцин на основе нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), вирусных векторов, рекомбинантных белков, вирусоподобных частиц и пептидов [3].

Инактивированные вакцины

Благодаря простоте производства и относительно низкой стоимости инактивированные вакцины могут составить значительную долю рынка. Они хорошо зарекомендовали себя на примере вакцин от других заболеваний и могут показать преимущества в различных популяциях, включая людей со стареющим иммунитетом. Учитывая, что риск более тяжелой формы COVID-19 увеличивается с возрастом, оценка реакции пожилых людей на вакцины имеет большое значение [6].

На основе инактивированного вируса созданы вакцины “BBIBP-CorV”, “WIBP-CorV”, “CoronaVac” (Китай), “Covaxin (Индия) и «КовиВак» (Россия) [4].

Вакцины на основе вирусных векторов

Применение вирусных векторов для создания вакцин и генно-инженерных препаратов является отдельным направлением в области генной инженерии, формирование которого началось в 1970-х годах вскоре после внедрения методов молекулярного клонирования генов. В основе принципа действия вирусных векторных вакцин лежит способность вирусов использовать специализированный механизм проникновения внутрь клеток человека и доставки туда генетического материала, упакованного в эти вирусные частицы. Таким образом, вирусные векторы являются способом доставки нуклеиновых кислот, кодирующих те или иные белки, в клетки человека, где затем происходит синтез этих белков на матрице доставленного генетического материала. Спектр вирусных векторов разнообразен и включает носители, разработанные для кратковременной и долговременной экспрессии целевых генов; носители, способные проникать в определенные клетки организма; носители, не способные к репликации, способные к ограниченному количеству циклов репликации; и векторы, репликация которых в организме человека значимо не отличается от исходных вирусов. Кроме того, типы векторов могут быть классифицированы на основе характеристик исходных вирусов, легших в их основу, и могут быть представлены как РНК-, так и ДНК-векторами с одноцепочечным или двухцепочечным геномом [7].

Наиболее распространенные вирусные векторы, которые уже используются в качестве вакцинных препаратов для профилактики COVID-19, основаны на репликативно-дефектных аденовирусных векторах [8]. За счет делеции участков геномов аденовируса, необходимых для репликации, такие векторы не способны к размножению в клетках человека. В то же время в геном таких векторов помещена последовательность гена, кодирующего поверхностный S-гликопротеин коронавируса SARS-CoV-2, продукция S-гликопротеина начинается в организме человека после проникновения вектора в клетки, что и обеспечивает формирование специфического иммунитета. Долгое время дискуссии вызывал тот факт, что после введения аденовирусных векторов иммунитет формируется не только к целевому антигену, но и к компонентам вектора, что может вызвать снижение эффективности повторной иммунизации. Однако опыт применения вакцин на основе аденовирусных векторов показал, что иммунитет к векторной части вакцин краткосрочный и его влияние на повторное введение нивелируется через 1,5 месяца после иммунизации [9]. В свою очередь, проблема необходимости последовательной иммунизации с коротким временным интервалом (2–6 недель между введением) была решена путем применения различных серотипов аденовирусных векторов для каждого последующего введения [10][11]. На основе аденовирусных вакцинных векторов разработаны вакцины «Гам-Ковид-Вак» (Sputnik V) (Россия), “Ad26.COV2.S” (США), “Convidicea” (Китай), “Vaxzevria” (США/Великобритания) [4].

Вирусы коровьей оспы также могут быть использованы в качестве векторов доставки [12]. Характерной особенностью поксвирусов является их геном, который может вместить более 30 кб чужеродной ДНК. Вакцину на основе модифицированного вируса оспы разрабатывает Tonix Pharmaceuticals (США) [4]. Высокая вирулентность вируса кори может стать положительным качеством в разработке вакцины [13]. Так, компании Zydus Cadila (Индия) и Institute Pasteur (Франция) разрабатывают вакцину с коревым вакцинным вектором [4]. Также проводятся доклинические исследования вакцин на основе вирусов гриппа и парагриппа, вируса Нью-Касл и бешенства [4].

Вакцины на основе нуклеиновых кислот

Пандемия COVID-19 явилась триггером для регистрации вакцин на основе мРНК. Такие вакцины содержат синтетическую последовательность мРНК, которая кодирует антигенный белок – S-гликопротеин вируса SARS-CoV-2. Для повышения стабильности молекул мРНК в нуклеиновую кислоту вносят дополнительные модификации. Также для повышения эффективности проникновения мРНК вакцин внутрь клеток модифицированную мРНК помещают внутрь липидных капсул [14]. На основе мРНК разработаны вакцины “Comirnaty” (Германия – США – Китай) и “mRNA-1273” (США) [4].

Большое количество вакцин-кандидатов против SARS-CoV-2 разрабатывается на основе ДНК [4]. ДНК-вакцины впервые вызвали интерес у научного сообщества в начале 1990-х годов, когда стало известно, что плазмидная ДНК, доставляемая в кожу или мышцы, индуцирует реакции антител на вирусные и невирусные антигены [15][16][17][18]. ДНК-вакцины могут генерировать широкий иммунный ответ, подобный живой аттенуированной вирусной платформе, без необходимости реплицирования патогена [19]. Клинические испытания вакцин на основе ДНК проводятся университетами Осаки (Япония) и Сиднея (Австралия), компаниями Zydus Cadila (Индия) и Symvivo Corporation (Канада) [4].

Основной проблемой использования вакцин на основе ДНК является способ доставки внутрь клеток человека (трансфекция). Для повышения эффективности трансфекции ДНК-вакцин используются физические методы доставки [19]. Так, Inovio Pharmaceuticals (США) предлагает электропорацию (использование коротких электрических импульсов) для доставки вакцины [20]. Этот метод был изучен более 25 лет назад как метод повышения эффективности химиотерапевтических агентов [21]. Позже было обнаружено, что электропорация также повышает поглощение плазмид клеток ДНК, что приводит к увеличению продукции антигена и иммуногенности вакцины [22][23]. Entos Pharmaceuticals (Канада) проводит исследования 1–2-й фазы ДНК-вакцины на основе протеолипидного носителя Fusogenix, состоящей из хорошо переносимых нейтральных липидов и запатентованных белков FAST (Fusion-Associated Small Transmembrane), которые, по словам производителя, обеспечивают высокоэффективное слияние и внутриклеточную доставку нуклеиновых кислот [24].

Вакцины с использованием рекомбинантных белков и пептидов

Активно разрабатываются вакцины на основе модифицированного спайк-белка коронавируса и его субъединиц, ответственных за связывание с клеткой-хозяином. Изменения в спайк-белке могут привести к измененному тропизму вируса в организме, ткани или клетке [25]. Для повышения иммуногенности вакцин на основе рекомбинантных белков, как правило, используют комплексные адъюванты. На основе рекомбинантного спайк-белка SARS-CoV-2, который в растворе собирается в олигомерные наночастицы, разработана вакцина “NVX-CoV2373” (США) [4].

Пептидные вакцины используют в качестве антигена короткие пептиды, которые для распознавания иммунной системой человека необходимо конъюгировать с более крупными белками-носителями и включать в состав препаратов адъюванты. К пептидным вакцинам относится препарат «ЭпиВакКорона» (Россия).

РОССИЙСКИЕ ВАКЦИНЫ ПРОТИВ COVID-19

В настоящее время в Российской Федерации зарегистрированы и официально разрешены для широкого применения четыре вакцины: «Гам-Ковид-Вак» (Sputnik V) и ее однокомпонентная версия Sputnik Light, разработанные Национальным исследовательским центром эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи, «ЭпиВакКорона», созданная в государственном научном центре вирусологии и биотехнологии «Вектор», и «КовиВак» производства Научного центра исследований и разработки иммунобиологических препаратов имени М.П. Чумакова [26]. Вакцины против COVID-19 включены в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов и внесены в национальный календарь профилактических прививок для вакцинации по эпидемическим показаниям^{1 2}.

Вакцина «Гам-Ковид-Вак» была разработана в короткие сроки и первой зарегистрирована Министерством здравоохранения Российской Федерации 11 августа 2020 года. В сентябре 2020 года в журнале Lancet исследователи сообщили о первых результатах 1–2-й фазы клинического исследования гетерологичной вакцины Gam-COVID-Vac (Sputnik V), разработанной на основе векторов рекомбинантных аденовирусов типа 26 (rAd26) и типа 5 (rAd5) [11]. Согласно этим данным, вакцина безопасна, обладает высокой иммуногенностью и вызывает устойчивые гуморальные и клеточные иммунные ответы у 100 % здоровых взрослых добровольцев. Среди зарегистрированных нежелательных явлений отмечались боль в месте инъекции, гипертермия, головная и мышечная боль и слабость, типичные для вакцин на основе вирусных векторов [11].

2 февраля 2021 г., накануне Дня российской науки, также в Lancet были опубликованы промежуточные результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования 3-й фазы Gam-COVID-Vac, проведенного на 21 977 взрослых добровольцах от 18 до 87 лет, в том числе исследование включает группы добровольцев с коморбидными заболеваниями, такими как диабет, сердечно-сосудистые заболевания и другие. На этом этапе было установлено, что эффективность вакцины в общей выборке составила 91,6 %, а среди лиц старше 60 лет – 91,8 %. Большинство нежелательных явлений были аналогичны отмеченным на 1–2-й фазе испытаний. Независимый комитет по мониторингу данных (IDMC) подтвердил, что все серьезные побочные эффекты не были связаны с вакцинацией. В настоящее время ведется дальнейший мониторинг эффективности и безопасности. Также проводится ряд клинических и пострегистрационных исследований, в том числе в зарубежных странах. Авторы подчеркивают, что необходимы дальнейшие исследования эффективности и безопасности вакцины в педиатрической популяции, у беременных и кормящих женщин, а также среди представителей неевропейских рас [27]. В настоящее время вакцина зарегистрирована в более чем 65 странах мира, ее высокая эффективность и безопасность подтверждены независимым опытом использования.

Согласно инструкции, вакцина «Гам-Ковид-Вак» предназначена для иммунопрофилактики новой коронавирусной инфекции у лиц старше 18 лет, вводится двукратно, с интервалом в 3 недели. Иммунитет формируется через 21 день после 2-й вакцинации³. Однокомпонентная вакцина Sputnik Light представляет собой первый компонент Gam-COVID-Vac (Sputnik V) (вектор на основе аденовируса 26-го серотипа) и предназначена для ревакцинации после перенесенного COVID-19, а также для формирования в сжатые сроки популяционного иммунитета за счет возможности широкого охвата населения вакцинацией, поскольку вводится однократно. В настоящее время ведутся клинические испытания по определению эпидемиологической эффективности Sputnik Light.

Вакцина «ЭпиВакКорона», представляющая собой композицию химически синтезированных пептидных иммуногенов спайк-белка вируса SARS-CoV-2, была зарегистрирована второй на территории РФ. Согласно результатам 1–2-й фаз клинического исследования, проведенного на 86 добровольцах, иммунологическая эффективность вакцины составила 100 % [28]. В настоящее время вакцина проходит исследование 3-й фазы, предполагающей включение 3000 добровольцев. Предполагаемая дата завершения исследования – сентябрь 2021 г. [29].

20 февраля 2021 года Минздравом России зарегистрирована цельновирионная инактивированная вакцина «КовиВак», созданная на основе цельновирионного убитого вируса SARS-CoV-2 [30]. Были проведены многоэтапные клинические исследования по переносимости, безопасности и иммуногенности. В 1-й и 2-й фазе клинических исследований приняли участие 400 добровольцев, по результатам которых вакцина признана безопасной и эффективной. В настоящее время планируется проведение более масштабных исследований, 3-й фазы клинических исследований, в которые включены группы риска с различными хроническими заболеваниями, группа добровольцев старше 60 лет. В общей сложности в клинических испытаниях примут участие более 30 тысяч добровольцев.

ОРГАНИЗАЦИЯ ПРОЦЕССА ВАКЦИНАЦИИ

С 2021 года стартовала массовая вакцинация граждан Российской Федерации. Были созданы условия для масштабной прививочной кампании, включая производственные мощности и четкие алгоритмы работы прививочных пунктов. Министерством здравоохранения были разработаны стандартные операционные процедуры проведения вакцинации, определены логистические маршруты доставки вакцин в регионы страны.

На базе НМИЦ терапии и профилактической медицины был создан Федеральный дистанционный консультационный центр по вопросам вакцинации против новой коронавирусной инфекции COVID-19. В Федеральном дистанционном консультативном центре осуществляется проведение дистанционных семинаров (каждая пятница; более 1500 подключений на каждом семинаре); информирование населения по телефонам горячей линии по вопросам вакцинации против новой коронавирусной инфекции COVID-19. С целью информационно-методического сопровождения медицинских сотрудников по вопросам вакцинации против COVID-19 создан telegram-канал «Всё о вакцинации против COVID-19».

Федеральным дистанционным консультативным центром по вопросам вакцинации против новой коронавирусной инфекции COVID-19 совместно с Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения, Государственной корпорацией по атомной энергии «Росатом» были разработаны методические рекомендации «Порядок проведения вакцинации вакциной “Гам-Ковид-Вак” против COVID-19 взрослого населения». В них подробно представлены требования к организации проведения вакцинации в условиях прививочного кабинета и мобильными медицинскими бригадами. С целью оптимизации трудоемкости проведения вакцинации и увеличения пропускной способности медицинской организации с учетом кадрового состава рекомендовано руководствоваться типовыми схемами расстановки персонала и распределения действий. Так, была создана гибкая матрица расстановки персонала (схема).

На представленной схеме показано, что наибольшая пропускная способность отмечается в поликлиниках, где в процесс вакцинации вовлечены три врача, одна медсестра (в прививочном кабинете) и медицинский регистратор. Такая комбинация позволяет провакцинировать 180 человек за смену.

20.02.2021 вышла уже вторая версия, в которой учли требования Роспотребнадзора и совместно со специалистами Росатома разместили «лучшие практики» по повышению пропускной способности пунктов вакцинации.

На примере нескольких пунктов вакцинации сотрудники ФГБУ «НМИЦ ТПМ» совместно с сотрудниками Росатома провели наблюдение за процессом и выработали ряд организационных решений, позволяющих сэкономить время врача и медсестры. Так, первоначально на осмотр пациента уходило 18 минут. С применением принципов бережливого производства время сократилось до 6 минут. Время, которое тратила медицинская сестра для вакцинации, сократилось с 9 до 2 минут. Это стало возможным благодаря перераспределению обязанностей в команде и введению функций регистратора, который взял на себя обязанности по работе с документами и введению данных в соответствующие электронные системы учета.

Совместно с Роспотребнадзором были детально проработаны требования по уборке и дезинфекции помещений, разработаны необходимые памятки и типовой распорядок рабочего дня.

Оперативно были созданы пилотные пункты вакцинации по предложенным схемам расстановки персонала, которые на практике подтвердили расчетную пропускную способность.

Осуществляется постоянный контроль алгоритма проведения и качества проведения вакцинации. Каждый вторник в Министерстве здравоохранения проходят селекторные совещания с региональными департаментами здравоохранения, на которых оперативно решаются проблемы и вырабатываются алгоритмы широкого охвата населения РФ процессом вакцинации. Работает горячая линия, которая в круглосуточном режиме отвечает на вопросы населения по вакцинации. Вакцинация идет полным ходом!